La historia de la caja de Pandora comienza con la historia de Zeus, Prometeo y Epimeteo. Prometeo y su hermano Epimeteo eran Titanes pero prometieron su lealtad a Zeus y a los olímpicos, ya que Prometeo nació con el poder especial de la profecía y sabía que Zeus derrotaría a los Titanes. Zeus recompensó a Prometeo y a Epimeteo por su lealtad y les dio el trabajo de crear las primeras criaturas que vivieron en la Tierra. Epimeteo formó a los animales y les dio a cada uno una habilidad especial y una forma de protección. Prometeo se tomó su tiempo en moldear al hombre, y se quedó sin formas de protección ya que Epimeteo ya las había regalado todas. Prometeo sabía que el hombre necesitaba alguna forma de protección y le pidió a Zeus si podía dejar que el hombre tuviera fuego. Zeus se negó. El fuego era sólo para los dioses. Prometeo ignoró a Zeus y le dio fuego al hombre de todos modos. Por esto, Prometeo fue castigado. Zeus lo ató con cadenas a una roca lejana en las montañas del Cáucaso donde nadie lo encontraría. Cada día Zeus enviaba un águila para darse un festín con el hígado de Prometeo, que volvía a crecer cada día para que Prometeo tuviera que soportar esta tortura diariamente hasta que Heracles encontró a Prometeo y mató al águila y dejó ir a Prometeo.
Esta tortura no era suficiente castigo para Zeus que también creía que los humanos debían ser castigados por aceptar el regalo del fuego de Prometeo. Para castigar al hombre, Zeus creó una mujer llamada Pandora. Fue moldeada para que se pareciera a la hermosa diosa Afrodita. Recibió los dones de sabiduría, belleza, bondad, paz, generosidad y salud de los dioses.
Zeus la trajo a la Tierra para ser la esposa de Epimeteo. Aunque el hermano de Epimeteo, Prometeo, le había advertido de las artimañas de Zeus y le dijo que no aceptara regalos de los dioses, Epimeteo estaba demasiado impresionado con su belleza y quería casarse con ella de todos modos.
Como regalo de bodas, Zeus le dio a Pandora una caja (en la antigua Grecia se llamaba tarro) pero le advirtió que nunca la abriera. Pandora, que fue creada para ser curiosa, no podía mantenerse alejada de la caja y el impulso de abrirla la superó. Cosas horribles salieron volando de la caja, incluyendo la codicia, la envidia, el odio, el dolor, la enfermedad, el hambre, la pobreza, la guerra y la muerte. Todas las miserias de la vida habían salido al mundo. Pandora volvió a cerrar la tapa de la caja. Lo último que quedaba dentro de la caja era la esperanza. Desde entonces, los humanos han sido capaces de aferrarse a esta esperanza para sobrevivir a la maldad que Pandora dejó escapar.